Eficacia y seguridad del bevacizumab en las diferentes patologías retinianas

La diabetes mellitus (DM), la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) y la retinopatía de la prematuridad son ejemplos de neovascularización intraocular, que pueden ocasionar hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, glaucoma neovascular y ceguera. Todas estas patologías tienen en común la isquemia de la retina. El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) ha sido identificado en pacientes con retinopatía diabética (RD), y sus niveles intraoculares se correlacionan con la severidad de la neovascularización (1). La neovascularización y el escape vascular son las principales causas de pérdida de la visión en la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE).
Estudios de inmunohistoquímica han demostrado la presencia del FCEV en membranas neovasculares coroideas (MNVC) de pacientes con DMRE (2).

MATERIALES Y MÉTODOS

El estudio se está realizando desde septiembre de 2005 hasta la fecha en el Servicio de Retina del Hospital Dr. Luis Sánchez Bulnes de la Asociación para Evitar la Ceguera en México. Su diseño metodológico es prospectivo, longitudinal, experimental y comparativo. Se han incluido 712 pacientes hasta el 31 de marzo de 2006.
Los criterios de inclusión que se tuvieron en cuenta fueron pacientes con membranas neovasculares coroideas de cualquier etiología (por degeneración macular relacionada con la edad [DMRE], miópicas e idiopáticas, entre otras), clasificación y tiempo de evolución, pacientes con retinopatía diabética no proliferativa severa, o retinopatía diabética proliferativa sin características del alto riesgo, edema macular diabético difuso no tratado, oclusiones vasculares de vena central de la retina (OVCR) y de rama (ORV) con menos de tres meses de evolución, entre otras patologías retinianas.
Los criterios de exclusión fueron pacientes con angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo AV o arritmias, cualquier tipo de tratamiento previo intraocular, glaucoma, diabetes mellitus sin control, uveítis, alergia a la fluoresceína, uso de drogas con toxicidad para retina, nervio óptico o cristalino, embarazo, lactancia, abandono del estudio, uso de otros tratamientos en investigación y otras condiciones que el investigador considerara de importancia.

Todos los pacientes han sido evaluados por medio de una historia clínica sistémica completa con toma de la presión arterial y examen oftalmológico completo que incluye agudeza visual mejor corregida (AVMC) con cartilla de ETDRS, biomicroscopia (BIO), presión intraocular (PIO), fondo de ojo, angiografía fluoresceínica (FAG), tomografía óptica coherente (OCT) y electrorretinograma multifocal (ERGm).
Después de firmar el consentimiento informado a todos los pacientes se les aplica una inyección de bevacizumab (Avastin ®) 2.5 mg/0.1 cc, según las recomendaciones de las guías de manejo de inyección intravítrea. A todos los pacientes se les realiza seguimiento con AVMC con cartilla de ETDRS, FAG, OCT y ERG multifocal al mes y al tercer mes posterior a la aplicación de la inyección.

REPORTE DE CASOS

Caso 1
Hombre de 36 años de edad quien consultó al servicio de retina en noviembre de 2005 por presentar, de dos meses de evolución, disminución de la agudeza visual en ojo derecho acompañada de metamorfopsias. Antecedentes oftalmológicos y sistémicos negativos. A la exploración oftalmológica su agudeza visual mejor corregida (AVMC) con cartilla de ETDRS en OD 20/800 y en OI 20/20. Presión intraocular (PIO) y biomicroscopia normales en ambos ojos.

En el fondo de ojo del OD llama la atención, en la región macular, la presencia de una lesión elevada verde-grisácea subfoveal asociada con líquido subretiniano, de aproximadamente 0.5 DD. En la angiografía fluoresceínica (FAG) del OD se evidencia una hiperfluorescencia subretiniana en el centro de la zona avascular foveal desde fases tempranas, la cual incrementa en tamaño e intensidad durante la progresión del estudio. En el OI no se evidencian anormalidades coriorretinianas. El OCT del OD muestra un corte lineal en la fóvea que evidencia aumento del grosor retiniano a este nivel con disminución en la reflectividad óptica compatible con la presencia de líquido subretiniano. Se evidencia una banda de reflectividad correspondiente al complejo EPR y coriocapilaris el cual se encuentra interrumpido por debajo de la fóvea, lo que corresponde a una membrana neovascular coroidea bien definida (figura 1).
Se aplica 2.5 mg/0.1 cc de bevacizumab intravítreo en OD sin complicaciones. Una semana después de la aplicación la AVMC en OD fue de 20/63 y a los dos meses 20/32 que ha permanecido estable durante el seguimiento.

Cuatro meses después se evidencia la presencia de una cicatriz poco elevada con cúmulo de pigmento del epitelio retiniano. En la FAG de control se evidencia en OD una pequeña hiperfluorescencia que no se modifica durante el desarrollo del estudio.

Caso 2
Hombre de 47 años de edad conocido en el servicio de retina. Consultó en octubre de 2005 por presentar, de 20 días de evolución, disminución de la agudeza visual en ojo derecho.

Antecedente oftalmológico miope alto y sistémico negativo. A la exploración oftalmológica su agudeza visual mejor corregida (AVMC) con cartilla de ETDRS es en OD 20/100 y en OI 20/25. La refracción del OD – 14.75 – 0.50 × 25 y en OI – 14.75 – 0.50 × 135. Presión intraocular (PIO) y biomicroscopia normal en ambos ojos. Al fondo de ojo en ambos ojos presenta cambios compatibles con la miopía. En el OD llama la atención, en la región macular, la presencia de una lesión elevada verde-grisácea subfoveal asociada con escaso líquido subretiniano de aproximadamente 0.25 DD. En la angiografía fluoresceínica (FAG) del OD se evidencia hiperfluorescencia discreta desde fases tempranas la cual incrementa en tamaño e intensidad durante la progresión del estudio. En el OI no se evidencian anormalidades coriorretinianas. En el OCT del OD se aprecia una imagen bien definida con poca reflectividad óptica compatible con la presencia de líquido subretiniano. No se ve alteración del complejo EPR-coroides (figura 2).

Se aplica 2.5 mg/0.1 cc de bevacizumab intravítreo en OD sin complicaciones. Una semana después de la aplicación la AVMC en OD fue de 20/40 y al mes 20/25 que ha permanecido estable durante el seguimiento.
Cinco meses después se evidencia la presencia de un área atrófica plana bien demarcada. En la FAG de control no se evidencia patrón de fuga.

DISCUSIÓN

Actualmente la neovascularización retiniana puede involucrar a más de una citoquina; sin duda alguna el FCVE, es la más importante. Éste juega un rol importante en el desarrollo de neovasos y en la alteración de la permeabilidad vascular en varias enfermedades retinianas (1). El entendimiento en la fisiopatología de estos procesos patológicos ha llevado al desarrollo de nuevas terapias con el fin de inhibir los efectos del FCVE, lo que representa una nueva frontera en el tratamiento de la neovascularización ocular. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-FCVE que se une a todas sus isoformas. Ha sido aprobado en los Estados Unidos para uso endovenoso en el tratamiento de cáncer metastático de colón (3). Sin embargo, su uso off-label ha demostrado ser beneficioso para distintas patologías retinianas incluyendo la retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, edema macular y la neovascularización secundaria a las oclusiones vasculares, membranas neovasculares por degeneración macular relacionada con la edad y membranas neovasculares de otras etiologías, entre otras (4, 5). Se cree que el éxito del tratamiento está relacionado con su actividad contra todas las isoformas del FCVE y a su prolongada vida media dentro del ojo (6). Ya hay casos publicados en la literatura que demuestran la regresión de la neovascularización secundaria a RDP (7). ¿Por cuánto tiempo esta regresión persiste? Esta es una pregunta que, por el momento, nadie puede contestar, sin embargo, éste puede ser útil en varias situaciones clínicas, tal como la presencia de opacidad de medios que imposibilite una adecuada panfotocoagulación retiniana o como adyuvante quirúrgico en la administración del preoperatorio demostrando disminución del sangrado intraoperatorio cuando se realiza el pelado y la segmentación del tejido fibrovascular.

En nuestro trabajo pudimos observar que la AVMC y el grosor macular medido por OCT tuvieron un resultado estadísticamente significativo en todos los casos estudiados.
El grosor por OCT de la membrana neovascular coroidea por DMRE no mostró un resultado estadísticamente significativo, sin embargo, ésta no se relacionó con la AVMC, lo que sugiere que la presencia de líquido subretiniano y el tiempo de evolución de la membrana son factores que influyen en el resultado visual final. En nuestros casos pudimos observar una regresión de la neovascularización al igual que una estabilidad en la barrera hemato-retiniana valoradas por la ausencia de fuga y de permeabilidad vascular por angiografía fluoresceínica respectivamente. Hasta el momento no hemos tenido ninguna complicación relacionada con el procedimiento ni ningún efecto adverso lo que lo hace un medicamento seguro y eficaz.

Dentro de nuestro estudio falta por responder varias interrogantes como ¿cada cuánto tenemos que re-inyectar a un paciente para lograr el efecto deseado?, ¿la inyección intravítrea de bevacizumab disminuirá la frecuencia de uso de la fotocoagulación panretiniana?, ¿cuál es el tiempo de intervalo entre cada aplicación? Falta un mayor seguimiento del estudio para poder tener una respuesta a muchos de estos interrogantes.